O Convento de Santo António foi concebido como convento franciscano. A autorização para a construção foi dada por D. Fernando, Grão Prior do Crato, a 20 de outubro de 1634. Assim que o convento apresentou condições para ser habitado, mudaram para lá os primeiros quatro frades. A igreja terá sido concluída entre 1643 e 1645, enquanto o claustro começou a ser construído por volta de 1659.
Devido à lei da extinção das ordens religiosas, publicada em 1834, o convento foi extinto e alguns dos seus bens foram vendidos em hasta pública.
O edifício foi mais tarde doado a Carlos de Mascarenhas, como meio de pagamento pelos serviços prestados enquanto Governador Civil de Portalegre. Este legou-o depois ao seu tio materno, Simão de Mascarenhas, que por sua vez o deixou a Romão Luís de Mascarenhas Pimenta. A sua sobrinha Maria Clementina Relvas viria depois a assumir a posse do convento, tendo chegado a residir no local em 1892.
Quando em 1917 se deu o incêndio no edifício dos Paços do Concelho, a proprietária vendeu parte do convento à Câmara Municipal, sendo aí instalada a Guarda Nacional Republicana. Mais tarde o resto do edifício e a respetiva cerca foram comprados pela autarquia local.
Em 2013, este espaço foi convertido no Convento da Sertã Hotel.
